胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors, GISTs)是一种胃肠道间叶源性肿瘤，是起源于消化道的最常见的间质肿瘤。具有特征性形态，通常对CD117(c-kit)呈阳性，主要由KIT或PDGFRA基因的激活突变引起。胃肠道间质瘤常见于胃(60%)、小肠（空肠和回肠30%、十二指肠5%）、直肠（2-3%）和结肠（1-2%），在食道中的频率要低得多（<1%），少数发生在外层，如大网膜、肠系膜、骨盆和腹膜后^[1]。大多数研究报告GIST发病率为每年百万分之10-15 ^[2]。 胃肠道间质瘤最常见的突变即KIT突变以及PDGFRA突变。PDGFRA基因编码的血小板衍生生长因子受体α是一种受体酪氨酸激酶，可与相应的PDGF配体结合，在胚胎发育、细胞增殖、存活和趋化过程中起着重要的调节作用。

PDGFRA简介

PDGF最初发现于血小板活化过程，其受体有两个相似的结构，即PDGFRA和PDGFRB，它们在细胞膜转运过程中发生内活化并分泌^[3-4]。PDGFR由细胞外配体结合区、单个跨膜区和细胞内酪氨酸激酶结构域组成^[5]。这种双开关机制通过控制激酶构象来精准调节细胞激酶活性。一方面来说，激酶构象的开关控制是由一个或多个氨基酸的磷酸化介导开关的，这些开关氨基酸使激酶“打开”或“关闭”^[6]。PDGFRA中的大多数原发性和继发性抗性突变位于细胞内激酶结构域的构象控制开关区域内。其中，原发性突变多发于激活环中^[7]，继发性突变通常位于ATP结合域（外显子14）或激活环（外显子18）^[8]。PDGFRA中的突变主要见于外显子18和12，很少发生在外显子14 ^[9]，外显子 18 编码的突变约占PDGFRA突变GIST的80%。除了第18外显子D842V位点突变是耐药突变，其它都是伊马替尼的药敏突变。研究发现，PDGFRA基因D842V突变是导致GIST患者格列卫原发耐药的原因，PDGFRA突变与C-KIT基因突变是相互独立的。因此，检测肿瘤患者PDGFRA基因突变情况可用于判断格列卫治疗能否有效。

图1 PDGFRA突变特定概述

PDGFR信号通路是一种重要的受体酪氨酸激酶通路，与多种肿瘤的生理活动有关^[10]。PDGFR是跨膜糖蛋白二聚体分子，在与PDGF配体结合后启动二聚化和磷酸化，从而激活各种下游信号通路，例如磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT/PKB）途径，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）途径， JAK与STAT途径^[11-12]。PDGFR的抑制会降低癌症增殖、转移、侵袭和血管生成，并改善抗癌药物的抗肿瘤作用^[13-14]，目前有较多的治疗策略已经围绕此信号通路展开研究。

图2 PDGFRA信号通路及目前应用治疗策略

临床意义

01疗效评估

2020年1月9日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Ayvakit（avapritinib）用于治疗携带血小板源性生长因子α（PDGFRA）18外显子突变的不可切除（无法通过手术切除）或转移性（癌细胞扩散至身体其他部位）胃肠间质瘤（GIST）成人患者，其中也包括PDGFRA D842V突变这种最常见的18外显子突变类型。目前GIST中常见的氨基酸变化包含以下几种：

02预后评估

有研究者对PDGFRA突变GIST患者中D842V突变型及非D842V突变型患者的预后差异性进行探索^[15]，研究入组280例PDGFRA突变患者包括172例（61.4%）D842V突变型和108例（38.6%）非D842V突变型。研究发现， D842V突变患者的1年、3年、5年RFS率分别为94.6%、88.3%和86.6%，非D842V突变患者的1年、3年、5年RFS率分别为98.1%、95.8%和94.3%。非D842V突变型患者的预后较好（P=0.033）。

图3 PDGFRA突变不同位置其预后具有差异性

检测方法

《胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识(2021版)》提到^[16]，目前有多项技术可以对PDGFRA进行检测，其中二代测序(NGS)目前作为目前应用较为广泛的一种最新技术，具有高通量、灵敏度高、可检测多种突变类型的特点，目前已经开展再多种肿瘤检测过程中。

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[16] 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会, 等. 《胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识(2021版)》. 临床肿瘤学杂志. 2021;26(10):920-927.

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