ctDNA检测助力HER2阳性早期乳腺癌“降阶治疗”

近年来，抗HER2靶向治疗药物蓬勃发展，显著推动了HER2阳性乳腺癌治疗的临床实践。这些药物不仅有效提高了患者的病理完全缓解（pCR）率，更改善了无病生存期（DFS）和总生存期（OS），展现出广阔的应用前景。其中，以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）为基础的“双靶”联合化疗方案，已成为HER2阳性早期乳腺癌（新）辅助治疗的标准与优选方案。

然而，随着肿瘤治疗全面迈向个体化与精准化时代，临床关注的焦点不再仅仅是疗效的提升，更在于如何平衡疗效与患者的生活质量。鉴于传统化疗带来的毒副反应，HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的“降阶梯”探索逐渐成为研究热点。PHERGain研究正是基于这一主题，采用了18F-FDG-PET引导、pCR调整的策略，使得37.9%的早期乳腺癌患者避免了化疗。为了深入探索预后信息，且为HER2阳性早期乳腺癌患者制定更精准的治疗方案，PHERGain研究的主导者进一步开展了PHERGuide子研究。该研究旨在评估一种不依赖肿瘤组织的表观基因组学ctDNA检测技术，用于微小残留病灶（MRD）检测，以提升pCR和3年无侵袭性疾病生存（iDFS）率的预测效能。

PART1

PHERGain研究

PHERGain研究[1]是一项多中心、随机、开放标签、非对照的Ⅱ期临床试验，在西班牙、法国、比利时、德国、英国、意大利和葡萄牙的45家医院开展。研究纳入365例HER2阳性、浸润性、可手术（肿瘤大小≥1.5厘米）、Ⅰ~ⅢA期乳腺癌患者，按照1:4随机分至A组（接受TCbHP方案，n=71）和B两组（仅接受HP双靶±内分泌治疗方案，n=285）。A组患者均完成6周期治疗。B组患者完成2周期治疗后，通过18F-FDG-PET结果进行“降阶梯”治疗：显示缓解的患者继续原治疗方案6周期，而无缓解的患者则加入化疗并继续治疗6周期（图1）。主要研究终点是B组的乳腺癌和腋下淋巴结病理完全缓解（ypT0/ypN0）的比例，次要终点是B组的3年iDFS。

图1 PHERGain研究设计

2021年公布的研究结果显示[1]：中位随访5.7个月后，B组中80%的患者18F-FDG-PET显示缓解，其中86例（37.9%，95%CI 31.6~44.5，P < 0.0001）实现pCR（图2、图3）。

图2 第2周期18F-FDG-PET检测结果

图3 B组患者pCR

2023年公布的研究结果显示[2]：意向治疗（ITT）人群中，A组和B组分别有63例（89.0%）和267例（93.7%）患者进行手术；在B组中，ITT人群的3年iDFS率为94.8%，达到第二个主要研究终点（P<0.001）（图4、图5）。

图4 研究分析人群

图5 B组的3年iDFS

PHERGain研究表明，基于18F-FDG-PET的pCR校正策略使得37.9%的HER2阳性早期乳腺癌患者避免了化疗，且整体适应性治疗组的3年iDFS达到94.8%。正在开展的子研究PHERGuide则采用ctDNA甲基化MRD检测策略，通过检测超过20000个甲基化区域，最大限度提升了检测敏感性，从而在PHERGain研究的框架内，为HER2阳性早期乳腺癌患者制定更个性化的（新）辅助治疗方案。

PART2

PHERGuide研究

PHERGuide研究[3]人群（n=288）的基线特征与PHERGain研究人群（n=356）高度一致，pCR（约40%）和3年iDFS（约95%）相似，具有良好的代表性（图6）。PHERGuide研究分别在基线、新辅助治疗第2周期后和术前采集血液样本，主要目的是评估所有入组患者中两个治疗周期后ctDNA清除与pCR（ypT0/is ypN0）之间的相关性，次要目的是评估ctDNA水平与患者预后之间的关联（图7）。

图6 PHERGuide研究人群

图7 PHERGuide研究设计

研究结果显示：

1）基线约71%（204/288）的患者ctDNA呈阳性。基线ctDNA的检出率与肿瘤分期（Ⅰ期33%、Ⅱ期71%、Ⅲ期93%）及淋巴结状态（N0期55%、N1期87%）显著相关（P<0.001）（图8）。但基线ctDNA状态并非pCR的预测因子，其最终达到pCR的比例基本一致（约40%），差异无统计学意义（P=0.583）（图9）。

图8 基线ctDNA检出率与肿瘤负荷

图9 基线ctDNA状态与pCR预测

2）两个治疗周期（C3D1）后，基线ctDNA阳性的患者中有76%实现了ctDNA水平的显著下降。ctDNA清除与PET响应（p<0.001）和pCR（p=0.003）显著相关，表明 ctDNA清除可作为治疗响应的敏感指标（图10）。

图10 两个治疗周期（C3D1）后ctDNA清除与pCR预测

3）手术前，ctDNA水平清除率进一步提高到83%。术前ctDNA清除与pCR显著相关（p<0.001），所有术前ctDNA阳性患者（n=28）均未达到pCR，表明术前ctDNA状态是pCR的强预测因子，清除者预后更优（图11）。

图11 术前ctDNA清除与pCR预测

4）基线ctDNA阳性是预后不良的显著风险因素（HR=4.1，P=0.046），基线ctDNA状态具有长期预后价值。基线ctDNA阴性的患者，3年iDFS达到100%；基线阳性但在治疗过程中（两周期后或术前）实现转阴的患者，3年iDFS约为95%；治疗结束时ctDNA阳性的患者，3年iDFS仅为85%（图12）。

图12 基线ctDNA状态与3年iDFS

PART3

小结

PHERGuide研究初步证实了基线ctDNA与肿瘤负荷相关但不预测pCR，治疗期间和术前ctDNA清除显著预测pCR和改善iDFS，但对于这些检测结果仍需要进一步的前瞻性研究来证实。该研究也初步证实了ctDNA动态监测是精准治疗决策的有力工具，对于指导辅助治疗决策，尤其是筛选需要强化治疗的高危人群具有重要价值。

参考文献

[1] The Lancet Oncology,2021,22(6):858-871.

[2] The Lancet,2024,403(10437):1649-1659.

[3] Clinical Cancer Research,2026,32(4_Supplement):GS1-06-GS1-06.

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