胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一类恶性程度极高的胆道系统肿瘤，根据解剖位置分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌与远端胆管癌。肝内胆管癌是 FGFR2 融合最高发亚型，约 10%~15% 的 iCCA 患者携带 FGFR2 基因融合 / 重排驱动变异，是晚期胆管癌精准治疗最重要的可靶向靶点之一[1]。

长期以来，晚期不可切除胆管癌一线标准方案为吉西他滨联合顺铂化疗，但化疗客观缓解率仅 15%~26%，中位总生存期不足 12 个月，后线治疗选择匮乏，大量患者陷入无药可用的困境[2]。随着 FGFR 抑制剂持续迭代，从第一代泛 FGFR 可逆抑制剂，到不可逆 pan-FGFR 抑制剂，再到全球首款高选择性 FGFR2 不可逆共价抑制剂 Lirafugratinib（Lyrfigtu）于 2026 年 9 月23日刚刚获 FDA 批准，胆管癌 FGFR2 融合靶向药物家族持续扩容。

值得重点强调：所有 FGFR 抑制剂，均仅针对 FGFR2 融合 / 重排，单纯 FGFR 点突变、扩增并不能从该类药物获益；用药前必须通过分子诊断（NGS 优先）完成 FGFR2 融合检出，分子检测是实现精准用药的前提，这也是肿瘤基因检测在胆管癌诊疗中的核心价值。目前已有4款针对胆管癌FGFR融合靶药获批，具体数据如下：

PART1

佩米替尼（Pemigatinib，商品名 Pemazyre）—— 全球首款胆管癌 FGFR 靶向药，国内已上市

佩米替尼是第一代可逆 Pan-FGFR1~3 选择性抑制剂，也是全球首个获批用于胆管癌 FGFR2 融合的靶向药物，开启胆管癌精准靶向时代。

✅获批地区：美国 FDA（2020.04）、中国 NMPA（2022.03）、欧盟 EMA 及中国港澳台地区。

✅获批适应症：既往接受过至少一线系统治疗、不可切除局部晚期或转移性胆管癌，经伴随诊断证实携带 FGFR2 融合 / 重排的成人患者。国内获批适应症未强制限定仅肝内胆管癌，但注册研究入组人群 98% 为 iCCA。

✅核心注册研究：FIGHT-202（II 期、多中心、开放标签、单臂研究，NCT02924376），疗效分析队列 n=108 FGFR2 融合 / 重排患者[3]。

• IRC评估客观缓解率 ORR：37%（95% CI 27.9–46.9%），其中完全缓解和部分缓解分别在3例和37例患者中观察到；

• 中位缓解持续时间 DoR：9.1 个月（95%CI 6.0–14.5 个月），中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为7.0（6.1–10.5）个月和17.5（14.4–22.9）个月。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为高磷血症（58.5%）、脱发（49.7%）和腹泻（47.6%）。

该药也是国内临床最容易可及的 FGFR 靶向药物，国内各大指南将其列为 FGFR2 融合晚期胆管癌二线及以上推荐方案。

PART2

福巴替尼（Futibatinib，TAS-120，商品名 Lytgobi）—— 不可逆 Pan-FGFR 抑制剂，可覆盖部分佩米替尼耐药人群

福巴替尼属于不可逆共价 Pan-FGFR1~4 抑制剂，作用机制区别于佩米替尼的可逆竞争性结合。

✅获批地区：美国 FDA（2022.09）、日本、欧盟；中国尚未获批。

✅获批适应症：既往接受过系统治疗，不可切除局部晚期 / 转移性肝内胆管癌（iCCA），携带 FGFR2 融合 / 重排成人患者（加速批准），适应症严格限定肝内胆管癌。

✅核心注册研究：FOENIX‑CCA2（II 期，单臂，NCT02052778，n=103）

✅IRC 评估 ORR：42%（95% CI 32–52%）；

• 中位 DoR：9.7 个月；疾病控制率 DCR：82.5%；

• 中位随访时间为17.1个月时，中位无进展生存期为9.0个月，总生存期为21.7个月。

• 常见的治疗相关3级不良事件包括高磷酸血症（占30%的患者）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（7%）、口腔炎（6%）和疲劳（6%）。

FOENIX‑CCA2 数据显示福巴替尼 ORR 与生存数据亮眼，尤其长期 OS 获益突出。临床实践中，该药是 FGFR 抑制剂序贯治疗的重要选择：当患者使用佩米替尼后出现激酶域耐药突变，福巴替尼可作为后续治疗备选[4]。

PART3

凡瑞格拉替尼（Fanregratinib，HMPL-453，商品名 ATLED®）—— 国产 FGFR 抑制

凡瑞格拉替尼是和黄医药自主研发的可逆 FGFR1~3 抑制剂，2026 年 8 月 NMPA 附条件批准上市，是第二款国内可及的胆管癌 FGFR 靶向药物，海外暂未获批。

✅获批适应症：既往接受系统治疗，伴 FGFR2 融合 / 重排的晚期、转移性或不可切除肝内胆管癌（iCCA）成人患者。适应症仅限肝内胆管癌。

✅核心注册研究：国内多中心 II 期注册试验（NCT04353375），全部入组为中国 iCCA 人群，所有患者既往接受吉西他滨为基础化疗失败[5]。

• IRC 评估 ORR：42.5%（90% CI：30.0–53.6）；

• 中位缓解持续时间 (DoR）为6.9个月           (95% CI: 5.6–8.5) 及疾病控制率 (DCR)      达到83.9% (95% CI: 74.5%–90.9%）。

• 中位无进展生存期 (PFS) 为6.9个月           (95% CI: 4.1–8.2)，中位总生存期 (OS) 为16.6个月 (95% CI: 12.4–16.6)。

凡瑞格拉替尼的获批，填补了国产 FGFR 抑制剂在胆管癌领域的空白，为国内患者提供了新的本土用药选择。同时该研究为中国人群数据，对国内临床实践更具参考价值，进一步推动国内 iCCA 患者 FGFR2 融合常规检测的普及。

PART4

Lirafugratinib（RLY-4008，商品名 Lyrfigtu，利拉夫格替尼）—— 全球首款高选择性不可逆 FGFR2 抑制剂

Lirafugratinib 是本次管线中最值得关注的新药，全球首个高选择性不可逆 FGFR2 共价抑制剂。与前面几款 pan-FGFR 抑制剂最大差异：几乎不抑制 FGFR1/3/4，极大减少由 FGFR1 抑制带来的高磷血症、指甲毒性等经典 FGFR 抑制剂脱靶不良反应；同时对部分 FGFR2 激酶域 gatekeeper 耐药突变具备活性。

✅获批地区：FDA 于 2026 年 9 月 23 日批准；中国暂未申报、国内无上市。

✅获批适应症：既往接受过系统治疗、不可切除局部晚期 / 转移性胆管癌，肿瘤存在 FGFR2 融合 / 重排成人；限定人群：既往从未接受过 FGFR 抑制剂治疗（FGFRi-naive），不局限肝内胆管癌，注册研究人群以 iCCA 为主。

✅核心注册研究：REFOCUS（NCT04526106，II 期单臂关键队列 n=116），入组患者既往化疗 / 化免失败，未接受任何 FGFR 靶向药物[6]。

• IRC 评估 ORR：46%（95% CI 36–55%）；

• 中位 DoR：11.8 个月（95%      CI 7.5–13.0 个月）；

是目前 FGFR 初治胆管癌 FGFR 抑制剂中 ORR 与缓解持续时间最优的药物。安全性上，因为高度 FGFR2 选择性，高磷血症、指甲毒性、口腔炎发生率相比 pan-FGFR 抑制剂更低；但仍需警惕眼部毒性（角膜、视网膜病变）、软组织矿化，用药期间需要定期眼科监测与血磷监测。

PART5

基因检测，是解锁 FGFR 靶向治疗的第一道关口

从上述药物的获批前提不难看出：所有 FGFR 抑制剂用药前提，均需要分子检测证实存在 FGFR2 融合 / 重排。单纯 FGFR2 点突变、扩增，不属于获批药物的适应症范畴，不能使用该类靶向药。

FGFR2 融合存在大量不同融合伴侣，部分融合变异短、断点复杂，单一 PCR 或 FISH 存在漏检风险。NGS（包含 DNA+RNA 融合检测）是目前临床推荐的最优检测方案，能够同时检出已知与新型 FGFR2 融合，同时同步筛查其他胆道肿瘤靶点（IDH1、BRAF、NTRK 等），一次性完成晚期胆管癌的全景分子分型，为患者一次性匹配全部可用靶向、免疫临床机会。

参考文献

[1] Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;17(9):557-588.

[2] N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81.

[3] ESMO Open. 2024 Jun;9(6):103488.

[4] N Engl J Med. 2023 Jan 19;388(3):228-239.

[5] ESMO GI 2026.

[6] Meeting Abstract 476: 2026 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium

END

声明：本文仅用于分享，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！