KRAS曾经被视作“不可成药”靶点，KRAS G12C抑制剂的出现打破这一局面，在非小细胞肺癌领域取得巨大成功。在结直肠癌中，约3%-4%转移性结直肠癌携带KRAS G12C突变，这类患者整体预后较差，临床治疗需求亟待满足。

2026年9月1日，FDA正式撤销阿达格拉西布（Krazati）联合西妥昔单抗（爱必妥）用于经治KRAS G12C突变局部晚期/转移性结直肠癌的加速批准适应症。

曾经寄予厚望的治疗方案遭遇适应症撤回，KRAS G12C突变结直肠癌，如今还有哪些治疗选择？本文从作用机制出发，梳理FDA与NMPA两大监管机构下当前治疗格局，为临床实践提供参考。

PART1

结直肠癌KRAS G12C靶向治疗：为何优先采取联合用药？

KRAS是MAPK通路的核心开关基因，发生G12C突变后，12位甘氨酸替换为半胱氨酸，让KRAS持续处于激活状态，驱动肿瘤细胞增殖、侵袭与转移。

• KRAS G12C抑制剂属于共价结合药物：仅识别GDP结合的失活态KRAS G12C蛋白，通过共价键结合半胱氨酸残基，占据Switch-II口袋，把突变蛋白锁死在失活构象，切断下游RAF-MEK-ERK信号传导，发挥抗肿瘤作用。

• 关键临床现象：同样是KRAS      G12C突变，单药KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌疗效可观，但在结直肠癌中单药有效率很低。

• 机制根源：结直肠癌肿瘤细胞高表达EGFR，KRAS被药物抑制后，上游 EGFR会持续激活，重新驱动KRAS回到GTP激活状态，出现信号通路 “反弹激活”，直接造成单药耐药。因此在结直肠癌中，单纯KRAS G12C抑制剂单药疗效有限，临床需要联合EGFR单抗共同阻断通路，这也是全球结直肠癌领域研发的主流思路。

▲结直肠癌KRAS G12C单药耐药与联合EGFR单抗治疗模式图

PART2

FDA监管格局：一项适应症撤销，一项适应症保留

1）被撤销：阿达格拉西布+西妥昔单抗（2026-09-01 正式撤回CRC适应症）

该方案最初基于I/II期KRYSTAL-1研究的客观缓解率获得FDA加速批准。但后续确证性III期KRYSTAL-10研究未能达到PFS、OS双重主要终点：尽管肿瘤客观缓解率较高，但并未转化为生存获益，因此FDA撤销该结直肠癌适应症。阿达格拉西布保留KRAS G12C突变晚期NSCLC单药获批适应症，不受本次撤销影响。

2）目前FDA唯一获批：索托拉西布（Lumakras）+ 帕尼单抗（Vectibix）

获批用于既往已经接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗的成人KRAS G12C突变转移性结直肠癌；需要FDA获批伴随诊断确认存在KRAS G12C突变。其获批是基于III期CodeBreaK 300研究，证实对比标准后线治疗，联合方案显著改善PFS。

PART3

国内NMPA现状：结直肠癌暂无KRAS G12C靶向方案获批

1. 国内已上市4款国产KRAS      G12C抑制剂：氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞、索西美雷塞。全部仅获批用于既往经过至少一线系统治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌，无结直肠癌适应症，不能在国内临床常规用于结直肠癌治疗。

2. 进口药物：索托拉西布、阿达格拉西布均尚未在国内获批上市。

3. 国内患者可以选择的路径:

• 遵循CSCO结直肠癌指南标准治疗：化疗±抗血管生成药物；

• 积极参加国内注册临床试验：多款国产KRAS      G12C抑制剂联合西妥昔单抗的注册临床正在开展，戈来雷塞、氟泽雷塞、格索雷塞联合EGFR单抗均已经进入注册III期阶段，部分品种已经拿到CDE突破性治疗品种认定，等待申报上市。

PART4

临床启示：基因检测在KRAS G12C结直肠癌中的价值

01.初诊分子分型，提示预后

KRAS G12C突变mCRC整体预后更差，相较于RAS野生型以及其他KRAS突变亚型，该亚群肿瘤侵袭性更强、更容易远处转移，传统化疗后疾病进展更快。

02.用药与临床试验入组的前置准入依据

无论美国获批的索托拉西布+帕尼单抗方案，还是国内相关临床试验，其入组/用药的前提就是经合规检测证实KRAS G12C阳性。

03.靶向治疗耐药提示

CSCO结直肠癌诊疗指南指出，KRAS突变对传统的抗EGFR单药（如西妥昔单抗、帕尼单抗）会产生原发性耐药，因此不推荐单独使用抗EGFR药物。

04.ctDNA动态监测进行复发提示

治疗缓解后，ctDNA动态监测可用于微小残留病灶（MRD）评估，提前预警肿瘤复发风险。

• ctDNA由阴转阳：分子层面复发信号，可早于影像学数月提示肿瘤复发，为提前干预争取窗口。

• ctDNA持续阳性时，提示存在微小残留病灶，复发风险显著升高，需要更密切随访。

参考文献

[1] Miyashita H, Hong D S. Combining EGFR and KRAS G12C inhibitors for KRAS G12C mutated advanced colorectal cancer[J]. Journal of Cancer Immunology (Wilmington), 2024, 6(2): 62-69.

[2] CHIDA K, KOTANI D, MASUISHI T, et al. The prognostic impact of KRAS G12C mutation in patients with metastatic colorectal cancer: a multicenter retrospective observational study[J]. The Oncologist, 2021, 26(10): 845‑853.

[3] 中国临床肿瘤学会. CSCO结直肠癌诊疗指南 2025

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