PTEN缺陷：AKT1你上，卡匹色替的双战场

提到乳腺癌精准治疗，大家最熟悉的是HER2阳性用曲妥珠单抗、PIK3CA突变用伊那利塞，但少有人知道PAM信号通路里还有个"低调狠角色"----AKT1基因，卡匹色替（Capivasertib）是阿斯利康自主研发的AKT1/2/3高选择性抑制剂，已获批用于特定基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。但它远不止于此，PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）也有它的影子，25% mHSPC患者为PTEN缺陷型，PTEN缺失会导致PI3K/AKT通路失调，这类患者预后差、易产生激素治疗耐药，卡匹色替也作为第一款获批用于治疗此类疾病的靶向药物。

图1 泛 AKT 抑制剂卡匹色替：作用机制[1]

今天我们不拓展晦涩的机制，只说临床医生最关心的问题：它是什么？怎么治？怎么查？

PART1

AKT1：不是"死刑判决书"，却是精准治疗"指路牌"

AKT（蛋白激酶B）是PAM通路核心节点，负责向下传递"细胞生长、存活"信号。AKT1 E17K突变（占AKT家族所有激活性突变约72%）会使PH结构域异常结合PIP₃，导致AKT持续激活——相当于把细胞"油门"焊死在踩下状态，驱动HR+/HER2-乳腺癌内分泌耐药和进展[2]。

有意思的是：AKT1突变本身不影响患者预后。AACR Project GENIE大样本分析显示，AKT1 E17K突变型与野生型转移性乳腺癌患者中位总生存（OS）无差异（24.1 vs 29.9个月，P=0.98）[3]。所以它不是预后标志物，而是治疗选择标志物。

⚠️中国人群特点需注意：西方乳腺癌整体AKT1突变率≈3.4%，但中国HR+ / HER2- 乳腺癌中可达10.3%[4]，意味着国内每约10例此类患者就有1例可通过AKT1检测锁定靶向获益人群。

PART2

抓住AKT1/PTEN改变→用上卡匹色替（乳腺癌+前列腺癌双战场）

乳腺癌：卡匹色替+氟维司群（2023 FDA/NMPA获批，2026进医保）

关键III期CAPItello-291研究（NCT04305496）入组708例AI经治HR+/HER2-晚期乳腺癌[5,6]：

表1 终点数据分析

(1) AKT通路改变（PIK3CA/AKT1/PTEN）人群：卡匹色替+氟维司群中位PFS 7.3个月vs 安慰剂+氟维司群3.1个月（HR=0.50，P<0.001），相较于安慰剂+氟维司群，卡匹色替联合氟维司群仍能为患者带来具有临床意义的获益

(2) AKT1 E17K突变亚组：联合组中位PFS 9.1个月 vs 对照组3.7个月

(3) 2026版NCCN、CSCO及CBCS指南均将其列为CDK4/6i经治后伴AKT1 / PIK3CA / TEN改变患者的Ⅰ级推荐

前列腺癌新获批：PTEN缺陷mHSPC（2026年6月 FDA批准）

2026年6月12日FDA批准卡匹色替联合阿比特龙+泼尼松+ADT，用于PTEN缺陷（IHC ≥90%肿瘤细胞缺失）的mHSPC，伴随诊断采用VENTANA PTEN (SP218) RxDx检测[7]。

依据来自III期CAPItello-281研究（NCT04493853），入组1012例新诊断PTEN缺陷mHSPC[8]：图2 CAPItello-281试验设计

(1) 首次证实针对PTEN缺失人群，联合AKT通路阻断可克服ARPI单药疗效受限的困境，为这一“靶向盲区”提供了精准策略。

(2) 卡匹色替+阿比特龙/ADT组中位rPFS 33.2个月vs 安慰剂组25.7个月（HR=0.81，P=0.034）

(3) 完全PTEN缺陷（100%）亚组HR达0.68，提示富集人群获益更显著

? 临床启示：PAM通路异常（PIK3CA突变/AKT1突变/PTEN缺陷）是跨癌种可干预靶标。卡匹色替是目前唯一在HR+乳腺癌和前列腺癌双双取得III期阳性结果并获监管批准的AKT抑制剂。

▎谁适合/不适合？

PART3

检测规范：组织优先，ctDNA可补

样本

优先肿瘤组织；组织不可及时可用血浆ctDNA；ER+乳腺癌原发灶与转移灶AKT1突变一致性达99%，存档蜡块可用

方法

(1) AKT1：推荐NGS覆盖AKT1（不只测E17K热点，由于AKT1 已知致癌突变分布广泛，检测策略不应局限于单一热点位点），应覆盖OncoKB已收录27个AKT1致癌/可能致癌突变，并尽可能覆盖全编码区；

(2) PTEN：FDA批准卡匹色替+阿比特龙用于PTEN缺陷mHSPC时，伴随诊断为VENTANA PTEN (SP218) IHC（≥90%肿瘤细胞缺失为阳性，CAPItello-281入组标准）。但IHC只能看蛋白表达丢失，无法区分是基因缺失、启动子甲基化还是翻译受阻；NGS可同时检出PTEN点突变和纯合/杂合缺失（Copy Number Loss），后者在前列腺癌中发生率可达40%~50%，若前期已行NGS示PTEN深度缺失/突变，可用IHC做确认性伴随诊断——二者互补而非互斥。

时机

CSCO 2026指南建议HR+/HER2-晚期乳腺癌确诊复发/进展时常规检测PIK3CA / AKT1 / PTEN[10]；应在患者确诊为mHSPC后且启动一线系统治疗（ADT+阿比特龙±卡匹色替）前，使用初诊时的前列腺穿刺活检或转移灶活检组织进行PTEN 检测。

PART4

总结

AKT1的意义不是增加一个新突变基因，而是给约10%中国HR+/HER2-内分泌耐药乳腺癌患者多开一扇精准治疗的窗。如今，卡匹色替不仅成功进入医保报销范围，还在PTEN缺陷型前列腺癌的治疗中获得了新的适应症批准，这标志着针对PAM信号通路的检测，其重要性与应用价值正逐渐从过去以“科学研究”为主的阶段，稳步过渡并深入融合到常规的“日常临床诊疗决策”之中。

参考文献

[1] TIMES Onco Hema. 2025;25(3):34-39.

[2]  Cell. 2007;129(7):1261-1274.

[3] Cancer Discov. 2020;10(4):526-535.

[4] J Cancer. 2021;12(14):4408-4417.

[5] N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070.

[6] 2026 ESMO Breast Cancer. Abstract 417O.

[7]  FDA.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib-abiraterone-and-prednisone-pten-deficient-androgen-pathway-modulation

[8] Ann Oncol. 2025 Oct 19

[9]  Lancet Oncol. 2020;21(10):1296-1308.

[10] 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2026版. 分子病理检测章节：HR+/HER2-晚期乳腺癌行PIK3CA/AKT1/PTEN检测推荐.

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