读懂甲状腺癌基因突变：解锁复发风险密码

甲状腺癌是头颈部最常见的内分泌恶性肿瘤，近年来全球发病率持续攀升，其中分化型甲状腺癌（DTC）占比超90%，整体预后良好，但仍有5%~20%的患者术后出现局部复发、颈部淋巴结转移甚至远处转移，成为影响远期预后的核心难题。

2009年，美国甲状腺癌协会（ATA）提出一个临床病理风险分层系统，将患者分为低、中、高三个复发风险组，对指导术后的临床决策起到了重要作用。低复发风险患者表现为甲状腺内DTC无甲状腺外侵犯、血管侵犯或转移；中复发风险患者表现为镜下甲状腺外侵犯、颈部淋巴结转移、甲状腺以外颈部区域存在¹³¹I高摄取、血管侵犯或侵袭性肿瘤组织学类型；高复发风险患者表现为大体甲状腺外侵犯、肿瘤切除不完全、远处转移或术后血清Tg值异常（图1）^[1]。此时的风险分层系统还没纳入肿瘤的分子生物学特征指标。

图1 ATA 2009复发风险分层系统

2015年，ATA对复发风险分层系统进行了更新和调整，首次纳入基因突变状态指标，丰富了复发风险分层系统（图2）。

BRAF和TERT基因与其它临床病理风险因素共同细化了复发风险分层。多项荟萃研究表明，甲状腺乳头状癌（PTC）患者若同时存在BRAF V600E与TERT启动子突变，与更具侵袭性的临床行为及更高的复发风险相关^[2-4]。在复发风险分层系统中，携带TERT±BRAF基因突变分类为高复发风险组，术后复发风险高达40%^[5]。PTC中最常见BRAF基因突变，一项荟萃研究结果显示：携带BRAF V600E突变的甲状腺癌术后复发风险比BRAF野生型患者更高（42.9% vs 12.6%，p<0.001）^[6]。在复发风险分层系统中，携带BRAF基因突变且局限于甲状腺内，分类为中复发风险组，术后复发风险为10%；而BRAF野生型且局限于甲状腺内，术后复发风险极低，分类为低复发风险组（1%~2%）^[5]。

需要注意的是，对于单灶性甲状腺乳头状微小癌（PTMC），即使携带BRAF基因突变，但复发风险极低（1%~2%），因此分类为低复发风险组。如若PTMC伴有甲状腺外侵犯、多灶性、携带BRAF基因突变，则需分类为中复发风险组，其复发风险可达20%^[5]。

图2 ATA 2015复发风险分层系统

2025年，ATA进一步优化了复发风险分层系统，除了纳入更多的临床特征指标，对于基因突变状态指标也做了重大更新和说明。除了BRAF和TERT基因，与甲状腺癌发生发展相关的RAS、RET、TP53、PIK3CA、AKT1等基因也纳入了复发风险分层系统（图3）。

RAS与TERT基因同时存在突变，已被证实是肿瘤侵袭性及较高复发风险的重要预测因子。一项研究评估了其临床结局与BRAF V600E、RAS和TERT基因之间的关联性，结果显示：同时存在RAS与TERT基因突变的患者，复发风险比（HR）为106 [CI 15.3-744.49]，而同时存在BRAF V600E与TERT基因突变的患者，复发HR为6.59 [CI 1.55–27.94]^[7]。此外，RAS与EIF1AX、TP53、PIK3CA及AKT1同时存在突变，同样提示着具有更高侵袭性的肿瘤生物学行为相关及较高复发风险^[8]。

图3 与DTC相关的基因组变化

甲状腺癌的发生发展主要涉及MAPK、PI3K-Akt、Wnt/β-catenin等信号通路的失调，单基因突变可启动肿瘤发生，而多基因共突变可放大肿瘤恶性表型，增强细胞增殖、侵袭、转移及耐药能力，最终驱动术后复发进展。不同基因的变异特征与致癌机制存在显著差异，与临床病理特征共同决定患者的复发风险层级。随着分子诊断技术的迭代，BRAF、TERT、RAS、RET、TP53等关键基因的突变状态已成为评估术后复发风险、指导个体化治疗的核心分子标志物，为甲状腺癌精准诊疗体系的完善提供了重要支撑。

参考文献

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[6] Medicine (Baltimore) 91:274–286.

[7] Endocr Relat Can cer 2017;24(1):41–52.

[8] Thyroid.2025 Aug;35(8):841-985.

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