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亚裔人群NSCLC驱动基因共突变的治疗推荐

2026年10月13日飞朔生物

前言

2026年6月，一篇发表于ACS Pharmacology & Translational Science期刊的综述——《Exploring the Impact of Multiple Gene Mutations on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Response in Asian Nonsmall Cell Lung Cancer Patients》，阐述亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者的基因突变谱，尤其关注了驱动基因共突变及其对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）疗效的影响，总结了驱动基因共突变场景下的临床试验和治疗推荐（图1）[1]。本文重点对NSCLC驱动基因共突变的发生频率和治疗推荐进行阐述。

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▲图1

肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤类型，最新流行病学数据显示，肺癌每年的发病例数已达200万例，其中亚裔人群占60%[2]。非小细胞肺癌（NSCLC）的分子致病机制表明：EGFR基因是NSCLC亚裔人群中最常见的驱动基因，突变率可高达51.4%，其它常见的NSCLC驱动基因还包括KRAS、ALK、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF、HER2等（图2）[3]。这让大部分NSCLC患者可受益于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），显著改善了EGFR基因突变型NSCLC的治疗结局。然而，仍有约20%-30%的NSCLC患者对EGFR-TKI产生原发性或获得性耐药[4]。新兴证据表明，同时存在的基因突变在耐药机制中起重要作用，共存突变可能影响EGFR-TKI的疗效。

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▲图2

PART 01 EGFR与其它NSCLC驱动基因共突变发生频率

NSCLC存在高度的遗传异质性，EGFR基因突变通常与其它驱动基因突变或融合变异（如KRAS、HER2、BRAF、ALK、ROS1和RET）互斥。然而，越来越多的证据表明，EGFR-TKI耐药与某些驱动基因的共存变异有关。

中国的一项研究表明[5]：在接受NGS基因检测的2751例NSCLC患者中，与EGFR基因突变同时发生变异的驱动基因包括KRAS（0.4%）、ALK（0.2%）和BRAF（0.2%）。另一项研究表明[6]：在接受NGS基因检测的3440例NSCLC患者中，与EGFR基因突变同时发生变异的驱动基因包括HER2（3.66%）、ROS1（2.38%）和 KRAS（2.15%）（图3）。

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▲图3

PART 02 EGFR与其它NSCLC驱动基因共突变治疗推荐（仅供参考）

01.EGFR与MET

MET基因变异在NSCLC中有两种常见类型：MET扩增和MET 14号外显子跳跃突变。在NSCLC初始诊疗阶段，同时检测到EGFR和MET基因变异，其最佳治疗方案暂未明确。但一项针对70例患者的真实世界研究表明，EGFR-TKI联合克唑替尼治疗较克唑替尼单药或化疗显著延长了无进展生存期（PFS）（分别为5.0个月 vs 2.3个月和2.9个月），提示同时抑制EGFR和MET通路可能在克服耐药性和改善临床结局方面带来显著获益[7]。在EGFR-TKI治疗进展后，出现MET基因变异，可考虑选择MET抑制剂（如特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼等）作为潜在治疗选择[1]。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》推荐：对于EGFR敏感突变NSCLC耐药后再次检测MET扩增者，使用“赛沃替尼+奥希替尼”联合治疗方案[8]（图4）。

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▲图4

02.EGFR与ALK/ROS1

在NSCLC初始诊疗阶段，同时检测到EGFR和ALK基因或ROS1基因变异，治疗选择可基于优势驱动基因确定：若EGFR基因突变占主导地位，可选用奥希替尼；若ALK基因融合占主导地位，则可选择ALK抑制剂；若ROS1基因重排占主导地位，则可选择ROS1抑制剂。在EGFR-TKI治疗进展后，检测到ALK基因融合，建议使用ALK抑制剂；若ROS1基因重排占主导地位，则可选择ROS1抑制剂[1]。

03.EGFR与RET

对于同时携带EGFR和RET基因变异的NSCLC患者，治疗选择与同时携带EGFR和ALK基因变异的治疗选择类似：若EGFR基因占主导地位，可使用奥希替尼；若RET基因融合占主导地位，则可选择RET抑制剂[1]。

04.EGFR与NTRK

EGFR和NTRK基因变异通常互斥，但在极少数情况下可共存。对于同时携带EGFR和NTRK基因变异的NSCLC患者，治疗选择与同时携带EGFR和ALK基因变异的治疗选择类似：若EGFR基因突变占主导地位，可使用奥希替尼；若NTRK基因融合占主导地位，则可选择NTRK抑制剂[1]。

05.EGFR与HER2

HER2基因变异在NSCLC中有两种常见类型：HER2扩增和HER2突变。在NSCLC初始诊疗阶段，同时检测到EGFR和HER2基因突变，治疗选择可基于优势驱动基因确定：若EGFR基因突变占主导地位，可选用奥希替尼；若HER2基因突变占主导地位，可选择抗HER2治疗，如德曲妥珠单抗（T-DXd）。在EGFR-TKI治疗进展后，HER2扩增或HER2突变可能是主要的耐药机制，推荐使用抗HER2治疗，如德曲妥珠单抗（T-DXd）[1]。

06.EGFR与KRAS

对于同时携带EGFR和KRAS基因突变的NSCLC患者，目前尚无明确的治疗推荐。然而，针对KRAS基因突变（尤其是G12C突变），NCCN NSCLC指南推荐使用sotorasib或adagrasib用于治疗既往接受过至少一线全身治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC成年患者。对于非G12C突变，应优先考虑免疫治疗（若PD-L1高表达或存在TP53基因共突变），可联合或不联合化疗[1]。

07.EGFR与BRAF

对于同时携带EGFR和BRAF基因突变的NSCLC患者，目前尚无明确的治疗推荐。对于检测到BRAF V600E突变的患者，NCCN NSCLC指南推荐使用达拉非尼+曲美替尼或恩考芬尼+比尼替尼用于BRAF V600E突变的晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗；对于既往未接受过BRAF 抑制剂治疗的BRAF V600E突变患者，也推荐达拉非尼+曲美替尼或恩考芬尼+比尼替尼作为后续治疗选择[1]。

PART 03.小结

目前关于NSCLC EGFR基因与其它驱动基因共突变的治疗研究相对较少，但医学界已认识到此类共突变与EGFR-TKI疗效不佳及耐药性相关。《Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Guidelines Version 9.2026》提到：对于携带EGFR敏感性突变且已接受EGFR-TKI治疗并出现进展的患者，应检测其它耐药机制（如MET/HER2扩增、基因融合、新驱动突变（旁路信号传导事件）），以指导患者接受额外治疗[9]（图5）。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》仅明确MET扩增在EGFR-TKI耐药后的治疗方案，对于其它驱动基因共突变症状，均未明确具体的治疗方案。这将促使研究者持续探索新的治疗策略，为多基因共突变的NSCLC患者提供更精准、更个体化的治疗选择，以期改善该特殊人群的临床预后。

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