EGFR靶向治疗全程管理中，耐药溯源始终是临床的关注重点。第三代EGFR-TKI奥希替尼进展后，MET扩增/过表达是最常见旁路耐药通路，占比约30%左右。

国内赛沃替尼联合奥希替尼的适应症获批是基于SACHI研究。但SACHI入组覆盖的是一代/二代/三代任意EGFR-TKI进展后的MET扩增人群，以PFS为主要终点，没有成熟的OS数据。

而本届ESMO主席论坛LBA6公布的SAFFRON，是一项全球多中心随机对照Ⅲ期研究，精准聚焦奥希替尼治疗之后才发生进展、MET驱动耐药的患者，头对头对比铂类培美曲塞化疗，成为该场景下首个同时达到PFS、OS双阳性终点的全球Ⅲ期研究。

该研究为奥希替尼耐药伴MET异常人群补充了关键生存证据，同时评估了不同MET标志物亚组间获益差异。ESMO会议上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授代表研究团队，公布了备受瞩目的SAFFRON Ⅲ期研究的主要结果。

PART 01

研究设计与入组标准

SAFFRON（NCT05261399）是一项全球多中心、Ⅲ期、随机、开放标签研究。入组人群为既往奥希替尼单药治疗进展、EGFR突变晚期NSCLC，伴随高水平MET过表达（IHC 3+）或MET扩增（FISH阳性），入组阈值沿用SAVANNAH Ⅱ期中预先定义的较为严苛的标准。

按1:1随机分配至两组：

• 试验组：奥希替尼80mg QD+赛沃替尼300mg BID；

• 对照组：铂类（顺铂或卡铂）+培美曲塞（4个周期后培美曲塞单药维持）。

PART 02

核心研究数据（ESMO/NEJM同步公布结果）

✅ PFS：联合组中位PFS 7.6个月，化疗组5.4个月，HR=0.55，进展风险下降45%，P＜0.001；12个月PFS率36% vs 10%。

✅ OS：联合组中位OS 17.8个月，化疗组12.9个月，HR=0.68，死亡风险下降 32%，P=0.010；12个月OS率70% vs 53%。

✅ 安全性：3级以上治疗相关不良事件发生率40% vs 化疗52%，因不良事件停药率14% vs 8%。

✅ 亚组分析结果：SAFFRON专门设置的标志物亚组，MET蛋白过表达（IHC 3+≥90%）亚组mPFS 8.5 vs 5.6个月（HR=0.51）；MET扩增（FISH GCN≥10）mPFS 7.64 vs 4.2个月（HR=0.48）。

PART 03

研究启示：临床应用的适用情形与局限

SAFFRON是具有重要参考价值的Ⅲ期研究，但临床应用并不能够简单理解为“检出MET阳性即可使用奥希替尼+赛沃替尼”，要注意的几个关键点有：

• 入组人群限定严格：仅针对奥希替尼治疗进展后、伴MET扩增或高水平MET过表达患者，不适用于一线、一代TKI耐药或其他耐药机制人群。SACHI研究纳入所有EGFR-TKI耐药人群，和SAFFRON场景有所区别。

• 标志物分组存在重叠：研究采用“或”的入组规则，过表达与扩增人群均能稳健获益，只检测其中一种标志物可能会漏检约28%的潜在获益患者。

• 肿瘤异质性带来取样局限：MET扩增常为亚克隆事件，不同病灶、同一病灶内部扩增状态可能不一致，单点穿刺取材容易出现假阴性。

• 耐药问题仍客观存在：即便获得初始缓解，大部分患者后续仍会发生继发耐药；单次静态检测不足以支撑全程管理，动态监测必不可少。

PART 04

思考与讨论

从分子机制层面来看，MET通路异常包含两类完全不同的驱动形式：MET 14外显子跳跃突变与MET基因扩增，二者在肿瘤发生时序、生物学属性、临床诊疗逻辑上差异显著。

• MET 14外显子跳跃突变多是原发驱动变异，常见于初治晚期NSCLC，是MET靶向治疗经典的获益靶点；

• MET扩增，多是EGFR靶向治疗压力下继发产生的旁路耐药事件，属于治疗后出现的获得性驱动改变，也是奥希替尼耐药人群中关键的逃逸机制。

两种变异的检测技术难点也各有侧重：MET 14外显子跳跃属于结构变异，对测序的断点捕获、剪接区域覆盖能力要求高；MET扩增属于拷贝数变异，对测序深度、拷贝数算法、对照校准体系有更高要求。也正因二者技术要求不同，检测平台的覆盖能力需要差异化设计。

SPACEGEN

厦门飞朔深耕肿瘤精准分子诊断领域及MRD临床应用研究，聚焦临床驱动基因的规范化检测。其人EGFR/KRAS/BRAF/HER2/ALK/ROS1基因突变检测试剂盒可满足原发MET 14号外显子跳跃突变的人群靶向用药筛查需求；升级产品增加了MET扩增拷贝数分析，可同时识别MET扩增这类EGFR-TKI继发旁路耐药变异，助力临床区分MET通路不同异常类型，支撑生物标志物分层评估。

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