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CheckMate 77T研究：肺癌围术期免疫治疗疗效写在血液里

2026年11月04日飞朔生物

——ctDNA清除率、术后MRD状态、KEAP1/STK11等共突变信息，让围术期免疫治疗疗效“看得见、分得清”

可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，正在经历一场从“手术+化疗”到“围手术期免疫治疗”的变革。但一个现实问题始终摆在医生和患者面前：同样是围手术期免疫治疗，为什么有人长期不复发，有人却很快进展？谁真正获益？谁需要更密切监测？谁可能需要强化治疗？

Nature期刊发表的CheckMate 77T研究的最新生物标志物分析：Biomarkers of nivolumab benefit in resectable non-small cell lung cancer。这项研究基于III期CheckMate 77T（NCT04025879），中位随访41.0个月，深入探索了ctDNA状态、术后MRD、肿瘤基因组改变与围手术期nivolumab疗效之间的关系。

CheckMate 77T研究设计

III期随机对照试验（CheckMate 77T）的探索性生物标记分析（基于2024年12月16日数据库锁定、中位随访41.0个月）。纳入可切除、IIA期（>4cm）–IIIB期（N2）的非小细胞肺癌，共461例随机（免疫治疗229例 vs 安慰剂232例），来自全球19个国家95家医院。

治疗方案：术前4周期纳武利尤单抗360mg联合含铂化疗，术后纳武利尤单抗480mg辅助治疗13周期（对照组为安慰剂）。
生物标记物分析：190例（免疫98例 vs 安慰剂92例）有配对肿瘤标本与血标本可评估，进行全外显子测序（WES）+ ctDNA/MRD动态分析。ctDNA清零率、病理完全缓解（pCR）、分子残留病灶（MRD）状态的动态评估，以及针对KRAS/KEAP1/STK11/TP53/CDKN2A/SMARCA4等突变的分层分析。
主要终点：按盲态独立中心评估（BICR）的EFS（event-free survival）；次要终点包括pCR（病理完全缓解）、主要病理缓解、总生存OS与安全性以及其它探索性分析。

在190例患者纳入生物标志物可评估人群中，nivolumab组中位EFS 40.1个月，安慰剂组15.8个月，HR 0.65（95% CI 0.43-0.98），对此研究揭示了几个关键的分层信号。

PART1

术前ctDNA清除率：新辅助治疗的“分子疗效镜”

ctDNA，即循环肿瘤DNA，是肿瘤释放到血液中的DNA碎片。它最大的价值在于：微创、可重复、能动态反映肿瘤负荷变化。

CheckMate 77T此次分析了新辅助治疗前后ctDNA水平变化。在生物标志物可评估人群中：

nivolumab组98例中，83例（85%）在新辅助治疗前可检测到ctDNA；安慰剂组92例中，75例（82%）可检测到。
新辅助治疗完成时，nivolumab组90/98（92%）有可评估ctDNA，安慰剂组78/92（85%）。
治疗前后均可检测且可评估的患者：nivolumab组76例，安慰剂组64例。
术前ctDNA清除率：nivolumab组50/76（66%），安慰剂组24/64（38%）。
在ctDNA清除的患者中，nivolumab组25/50（50%）达到病理完全缓解（pCR），安慰剂组仅3/24（12%）。
在未清除ctDNA的患者中，nivolumab组0/25（0%）达到pCR，安慰剂组1/40（2%）。

这意味着：新辅助治疗期间ctDNA清除率，是一个强有力的“分子疗效信号”。它可以帮助医生更早判断患者是否可能达到pCR，也为后续手术决策、辅助治疗强度调整提供了分子层面的参考。

PART2

术后MRD：复发预警的“雷达”

手术之后，影像学往往“看不见”微小残留病灶。而ctDNA-MRD检测，正是为了发现这些“看不见的敌人”。

CheckMate 77T分析了术后、辅助治疗前的MRD状态。在可评估患者中：

nivolumab组49例中，48例（98%）辅助前MRD阴性；安慰剂组49例中，44例（90%）MRD阴性。
辅助前MRD阳性的患者，无一例在辅助治疗期间转为MRD阴性。
在辅助前MRD阴性的患者中，nivolumab组4/48（8%）在辅助治疗期间转为MRD阳性；安慰剂组9/44（20%）转为阳性。这13例转阳患者，全部出现疾病复发。

此外，无论是否手术，辅助前MRD阳性的患者中，nivolumab组4例有3例复发，安慰剂组8例全部复发。术后MRD转阳，几乎等同于复发预警。对于MRD阳性或辅助期间转阳的患者，提示当前治疗可能不足以清除微小残留病灶，应考虑强化治疗、更换方案或进入临床试验。对于MRD持续阴性的患者，则可能意味着较好的预后，有望避免过度治疗。

PART3

基因组检测：突变不是免疫治疗“禁区”，而是风险分层“地图”

在生物标志物可评估人群中，研究分析了KRAS、KEAP1、STK11、TP53、CDKN2A、SMARCA4等基因改变。结果显示：

在KEAP1、STK11、CDKN2A和/或SMARCA4任一单改变或共改变的患者中，nivolumab相比安慰剂显著延长EFS：HR 0.48（95% CI 0.28-0.83）；而无这些改变的患者，HR为0.90（95% CI 0.48-1.69）。
在nivolumab组，KRAS突变患者pCR率47%，KEAP1突变29%，STK11突变40%，TP53突变34%；而安慰剂组分别为5%、0%、0%、3%。
TP53突变且无KEAP1/STK11共突变的患者，nivolumab vs 安慰剂EFS HR 0.55（95% CI 0.32-0.95）；TP53突变合并KEAP1和/或STK11共突变的患者，HR 0.44（95% CI 0.16-1.24）。

这些数据说明：携带这些“不良预后”基因改变的患者，并不是免疫治疗的绝对禁区。相反，nivolumab可能部分抵消这些突变带来的高风险。

PART4

如何应用“分子武器”，更好地指导后续治疗？

基于CheckMate 77T最新数据，建议在围手术期肺癌管理中，可以关注以下检测节点：

治疗前：对肿瘤组织进行WES或大panel检测，评估KRAS、KEAP1、STK11、TP53、CDKN2A、SMARCA4等基因改变，同时检测TMB、PD-L1，辅助识别免疫获益人群。
新辅助治疗期间：动态监测ctDNA，尤其是治疗前和治疗完成时。ctDNA清除与否，可辅助判断疗效和pCR的可能性。
术后辅助治疗前：进行MRD检测，明确是否存在微小残留病灶。MRD阳性者复发风险高，需密切随访或考虑强化治疗。
辅助治疗期间：定期监测MRD。辅助期间转阳，提示复发风险极高，应及时与医生讨论调整策略。
全程管理：ctDNA和基因组检测结果，必须结合影像、病理、临床综合判断，这些标志物目前多为探索性，不能单独指导治疗决策。