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【重磅速递】FDA批准首个PIK3CA野生型多靶点PAM抑制剂Gedatolisib！

2026年07月17日飞朔生物

2026年7月14日，美国FDA正式批准Gedatolisib（商品名：Revtorpyk，Celcuity公司）联合氟维司群，可联合或不联合哌柏西利，用于治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性、PIK3CA野生型的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，要求患者在转移阶段至少接受过一种内分泌治疗后出现疾病进展^[1]。这是全球首个获批用于PIK3CA野生型乳腺癌的多靶点PAM通路抑制剂，填补了该分子亚型人群长期缺乏精准靶向治疗药物的空白^[2]。

PART1

VIKTORIA-1研究：Gedatolisib联合方案带来突破性PFS获益

Gedatolisib的获批主要基于III期VIKTORIA-1研究（NCT05501886）^[3]。该研究为一项开放标签、随机、多中心试验，共纳入392例局部晚期（不可手术）或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，所有患者既往均在接受CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。患者按1:1:1随机分配至三组[1,2]：

关键疗效数据（截至2025年5月30日数据截止，中位随访10.1个月）：

三联组（A组）较对照组疾病进展或死亡风险降低76%；二联组（B组）降低67%。
在可测量病灶患者中，客观缓解率（ORR）：A组32%（含1例完全缓解）、B组28.3%、C组仅1%。
中位缓解持续时间（DoR）：A组17.5个月、B组12.0个月。
PFS获益在所有预设亚组中保持一致。
总生存期（OS）数据尚未成熟（总体人群25%死亡事件），中期分析显示趋势有利于Gedatolisib组（三联组HR 0.69，p=0.1328；二联组HR 0.74，p=0.2122），OS随访仍在进行中。

值得注意的是，在VIKTORIA-1研究的PIK3CA突变队列中，Gedatolisib二联方案对比Alpelisib联合氟维司群，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95% CI: 0.33-0.79），中位PFS为11.3个月 vs 对照组[4]，提示Gedatolisib的疗效可能不仅限于PIK3CA野生型人群。

PART2

作用机制：多靶点PAM通路全面抑制，突破单靶点局限

Gedatolisib的作用机制具有显著的差异化优势^[2,5]：

已获批PAM通路抑制剂：Alpelisib为PI3Kα选择性抑制剂（仅靶向PIK3CA突变），Capivasertib为AKT抑制剂（靶向PIK3CA/AKT1突变及PTEN缺失），均为单节点抑制^[2]。

Gedatolisib：可同时强效抑制所有四类I型PI3K亚型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ）及mTORC1和mTORC2，实现对PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路的全面阻断[2,5]。
单节点PAM通路抑制允许未被抑制的节点产生代偿性交叉激活，限制通路抑制的持久性；Gedatolisib的多靶点策略旨在最小化这种适应性耐药^[2]。
临床前数据显示，Gedatolisib在PIK3CA突变型和PIK3CA野生型乳腺肿瘤细胞中具有等效的抑制效力[2,5]，这为无论PIK3CA突变状态如何均可使用提供了理论基础。
临床意义：约60%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者为PIK3CA野生型^[2]，此前无法从PI3Kα选择性抑制剂（如Alpelisib、Inavolisib）中获益。Gedatolisib的获批首次为这一庞大人群提供了基于PAM通路抑制的精准治疗选择。

PART3

2026年NCCN指南（v4.2026）：生物标志物驱动的精准治疗格局

2026年NCCN乳腺癌指南第4版于2026年7月发布，进一步强化了HR+/HER2-转移性乳腺癌的生物标志物驱动治疗策略^[6]。指南明确指出，转移性乳腺癌的治疗选择已不再仅由激素受体和HER2状态决定，而是越来越依赖于可干预的生物标志物的检测^[6]。

基因检测推荐

NCCN v4.2026指南对HR+/HER2-晚期乳腺癌的基因检测作出以下核心推荐^[6]：

PIK3CA/AKT1/PTEN检测：推荐在内分泌治疗进展时进行评估，可通过肿瘤组织NGS或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。PIK3CA突变、AKT1激活突变或PTEN失活突变/基因组改变，均为选择PAM通路抑制剂的依据。
ESR1突变检测：推荐在既往内分泌治疗进展时进行评估，首选ctDNA（液体活检）。但指南特别提醒，血浆肿瘤分数较低的检测需谨慎解读；当ctDNA阴性或结果不明确时，应考虑基于组织的检测。
胚系BRCA1/2检测：推荐对所有复发或转移性乳腺癌患者进行评估，以筛选PARP抑制剂适用人群。
此外，指南还提及MSI-H/dMMR、TMB-H、NTRK融合、RET融合、FGFR改变及HER2激活突变等少见但可干预的生物标志物。

检测样本选择原则

PIK3CA检测：肿瘤组织（原发或转移灶样本）为金标准；ctDNA可快速、无创地获取结果，但血浆ctDNA阴性时需用组织样本补充（血浆检测可能遗漏约44%组织可检出的突变）^[8]。
ESR1检测：ctDNA（血液）为首选，尤其适合长期内分泌治疗后检测耐药克隆的动态演变[7]。

基于基因检测的药物治疗推荐

NCCN v4.2026对HR+/HER2-晚期乳腺癌的后续治疗推荐如下^[6]：

一线治疗方面，NCCN继续推荐芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂作为绝经后及接受卵巢功能抑制的绝经前患者的首选方案，其中Ribociclib联合AI为1类推荐（基于MONALEESA系列研究的OS获益）^[6]。

PART4

2026年CSCO乳腺癌诊疗指南：中国版精准分层与药物可及性并重

2026年4月，全国乳腺癌大会暨CSCO BC年会在北京发布《CSCO乳腺癌诊疗指南2026版》[9,10]。本次更新在HR+/HER2-领域进行了较大幅度调整，核心围绕精细化分层与药物可及性展开。

基因检测推荐

CSCO 2026版指南新增PIK3CA基因突变检测章节，明确建议对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行检测，以指导PI3K抑制剂的使用^[10]：

PIK3CA/AKT1/PTEN检测：指南推荐对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行PAM通路相关基因检测，涵盖PIK3CA、AKT1突变及PTEN缺失，以指导PI3K/AKT抑制剂的选择。
ESR1突变检测：推荐在内分泌耐药后进行，可通过ctDNA动态监测。
BRCA1/2胚系突变：与遗传风险及PARP抑制剂（如奥拉帕利）疗效相关。
PD-L1表达：用于筛选适合免疫治疗的三阴性乳腺癌患者。

指南强调，临床医生需结合患者辅助治疗史、复发转移后用药轨迹，以及ESR1、PIK3CA、AKT等关键基因突变状态，制定个体化内分泌治疗方案。

基于基因检测的药物治疗推荐更新

CSCO 2026版指南的推荐级别调整显著^[9,10]：

Capivasertib联合氟维司群的推荐升级主要基于III期CAPItello-291研究^[11,17]。

708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，69.1%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示：

总人群中，Capivasertib组中位PFS 7.2个月 vs 安慰剂组3.6个月（HR=0.60，p<0.001）。
PAM通路改变亚组（占40.8%）：中位PFS 7.3个月 vs 3.1个月（HR=0.50，p<0.001）。
中国扩展队列（134例）：总人群中位PFS 6.9 vs 2.8个月（HR=0.51）；PAM通路改变亚组HR=0.41[17]。
Capivasertib已于2025年4月获NMPA批准在中国上市^[9]。
Inavolisib三联方案的推荐升级基于INAVO120研究最终分析^[12,13]：
中位PFS：15.0个月 vs 7.3个月（HR=0.43，疾病进展或死亡风险降低57%）^[12]。
中位OS：34.0个月 vs 27.0个月（HR=0.67，p=0.0190），首次证实PI3Kα抑制剂在该人群带来总生存获益[9,13]。
中位至首次化疗时间：35.6个月 vs 12.6个月[9]。

国产CDK4/6抑制剂纳入指南

2026版CSCO指南还新增了多款国产CDK4/6抑制剂方案，包括来罗西利、伏维西利、库莫西利、吡洛西利等[9,10]。其中，库莫西利联合氟维司群的III期TQB3616-III-01研究显示中位PFS为16.6个月 vs 7.5个月（HR=0.36），疾病进展或死亡风险降低64%[9]。

PART5

Gedatolisib获批对现有治疗格局的影响

Gedatolisib的获批为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局带来了新的维度：

1. 精准分层进一步完善：此前，PIK3CA突变患者可选Alpelisib或Inavolisib（PI3Kα抑制剂）或Capivasertib（AKT抑制剂），但PIK3CA野生型患者缺乏PI3K通路靶向选择。Gedatolisib的获批填补了这一空白，使得无论PIK3CA状态如何，均可获得PAM通路靶向治疗^[2,5]。

2. CDK4/6抑制剂经治后的选择更为丰富：在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，临床医生现可根据基因检测结果的完整图谱（PIK3CA/AKT1/PTEN/ESR1），从PAM通路抑制剂、新型SERD、ADC药物中做出个体化选择^[6,9]。

3. 基因检测的重要性进一步凸显：NCCN与CSCO 2026指南均强调"检测先行"的理念。PIK3CA状态不仅决定PI3Kα抑制剂的适用性，如今还决定了Gedatolisib的适用人群。每次疾病进展时的重复生物标志物评估正成为标准临床实践^[6]。

4. 治疗序列问题待解：Gedatolisib与Capivasertib、Alpelisib、Inavolisib之间的最优用药序列尚无头对头研究数据。NCCN指南也指出，在现有活性药物数量快速增长的情况下，基于循证证据的治疗排序仍不完整^[6]。

PART6

展望

Gedatolisib的获批标志着HR+/HER2-晚期乳腺癌正式迈入"全人群、全通路"的PAM通路精准靶向时代[2,5]。2026年NCCN v4.2026指南和CSCO 2026版指南共同勾勒出一幅清晰的治疗路线图：

一线：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂仍是基石^[6,9]。
后CDK4/6抑制剂时代：基于PIK3CA/AKT1/PTEN/ESR1等基因检测结果的精准分型，选择PAM通路抑制剂、新型SERD或ADC药物进行序贯治疗[6,9,10]。
PIK3CA突变人群：Inavolisib三联方案（I级/1类推荐）或Capivasertib联合氟维司群（I级/1类推荐）^[6,9,11,12]。
PIK3CA野生型人群：Gedatolisib联合方案为全新选择^[1,2]。
ESR1突变人群：Elacestrant等新型SERD^[6]。

"检测先行、精准决策"的理念已从共识走向实践。未来，随着更多临床研究数据的积累和真实世界证据的补充，基于多维分子分型的个体化序贯治疗策略将进一步优化，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更长的生存和更好的生活质量。

参考文献

[1] U.S. Food and Drug Administration. FDA approves gedatolisib with fulvestrant, with or without palbociclib, for HR-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. Published July 14, 2026.

[2] Serani S. FDA Approves Gedatolisib for HR+/HER2−, PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. Targeted Oncology. Published July 14, 2026.

[3] VIKTORIA-1: Gedatolisib plus fulvestrant with or without palbociclib vs standard-of-care for advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancer. ClinicalTrials.gov. NCT05501886.

[4] Celcuity Inc. Celcuity's gedatolisib combination regimens doubled the likelihood of survival without disease progression or death compared to alpelisib plus fulvestrant in the PIK3CA mutant cohort of the pivotal phase 3 VIKTORIA-1 trial. News release, 2025.

[5] Abstract presented at: 2025 SABCS; December 9-12, 2025; San Antonio, TX. Abstract R47-04.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 4.2026.

[7] Bean LM. Biomarker Testing and Interpretation after Breast Cancer Diagnosis. NCCN 2025 Breast Cancer Congress.

[8] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(07): 673-692.

[9] 2026版CSCO乳腺癌诊疗指南发布！HR+/HER2-乳腺癌诊疗迈入精准分层新时代. 新华网客户端, 2026-04-14.

[10] 2026 CSCO乳腺癌指南解读总结

[11] N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. doi:10.1056/NEJMoa2214131

[12] N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. doi:10.1056/NEJMoa2404625

[13] N Engl J Med. 2025. doi:10.1056/NEJMoa2501796

[14] Lancet. 2024;403(10427):628-641.

[15] Presented at: ESMO Congress 2025.

[16] 恩替司他联合依西美坦治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌III期临床试验（EOC103A3101）. 中国药物临床试验登记与信息公示平台.