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EGFR扩增和EGFRvIII突变在EGFR靶向治疗复发性胶质母细胞瘤中的预测价值

2026年07月22日飞朔生物

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最具侵袭性和生物学异质性的肿瘤，伴随着较差的预后和频繁复发。表皮生长因子受体（EGFR）和EGFRvIII突变的扩增是其常见的分子改变，但其预后意义尚不明确。多种治疗策略已被评估基于靶向GBM中EGFR改变，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、单克隆抗体、疫苗和抗体药物偶联物（ADCs）。鉴于EGFR扩增频率高且EGFRvIII具有致癌潜力，早期和临床前研究强有力支持这些治疗方法。然而，临床试验一直显示其疗效有限且不一致。本文系统综述评估了临床证据是否支持EGFR扩增或EGFRvIII突变与EGFR靶向治疗对复发性成人GBM治疗效果。

PART1

搜索方法

根据2020年《系统综述与荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）指南，对文献进行了全面且系统性的检索。利用包括PubMed、Embase和Cochrane在内的电子数据库检索2010年1月至2025年5月31日期间发表的相关研究。为了提升搜索的准确性和覆盖性，PubMed和Cochrane中的医学主题词（MeSH）和Embase中的Emtree与自由文本关键词结合使用。搜索词旨在涵盖与复发性胶质母细胞瘤、EGFR扩增和EGFRvIII突变相关的研究，以及针对EGFR的靶向疗法，如酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体-药物偶联物和疫苗。

PART2

纳入标准

包括成年患者（>18岁）患者，组织学确诊复发性胶质母细胞瘤，报告时被归类为IDH野生型。

报告利用经过验证的分子技术评估EGFR扩增和/或EGFRvIII表达的研究。

评估EGFR靶向疗法（包括联合治疗）的研究。
同行评审的原创研究文章，包括I-III期临床试验、前瞻性或回顾性队列研究，或按生物标志物状态分层的观察性研究。
报告至少一项结局指标的研究，如客观反应率、无进展生存期、总体生存期、进展时间或治疗失败时间。
全文有英文版。

PART3

排除标准

专门研究新诊断的胶质母细胞瘤，未单独分析复发性胶质母细胞瘤的研究。
包括儿童患者（<18岁）或非胶质母细胞瘤患者的研究。
研究范围限于IDH突变型胶质母细胞瘤。
非EGFR靶向治疗（如化疗或单纯放疗）。
病例报告或病例系列，患者少于10人。
临床前、动物或体外研究。
非原创研究文章。
未以英文发表或无法获得全文的文章。

PART4

搜索结果

通过全面的数据库搜索，发现了2010年1月至2025年5月间发布的238条记录。最终确定171项独立研究进入标题和摘要筛选阶段，其中94项因不符合资格标准被排除。剩余77篇文章随后进行了全文评估，结果因患者群体不合格、非EGFR、靶向干预、仅摘要发表、缺乏相关结局数据、不合适研究设计、重复发表或关注EGFR表达而非扩增，被排除。最终，有12项研究符合纳入标准并被纳入系统综述。

PART5

研究特征

共计纳入2010年至2025年间发表的12项研究中，接受EGFR靶向治疗的患者共计565例。大多数为前瞻性介入性试验，评估EGFR靶向治疗的单用或与TMZ或贝伐单抗联合使用，包括三期I期剂量递增和扩展队列，随机和非随机的II期试验以及多臂或多队列研究。另外两项研究为前瞻性队列研究，其中一项采用精准医疗方法以及一项回顾性队列分析。这些研究涵盖了包括美国、加拿大、哥伦比亚、西班牙、意大利、韩国和澳大利亚在内的八个国家，所有国家都招募了组织学确诊的rGBM成年人。

所有研究均以EGFR扩增为主要分子改变。三项研究将共病的EGFRvIII突变纳入主要纳入资格或分层因子，以评估其对治疗结局的潜在影响，而另外三项通过探索性分析评估EGFRvIII状态。其余研究主要聚焦于EGFR的扩增，未按EGFRvIII突变状态进行分层。各研究的中位年龄范围为52至62岁，综合中位年龄约为57岁。在报告性别分布的10项研究中，共计243名男性和149名女性患者，男女比例约为1.6：1。每个实验组的参与者人数在8至88人之间，治疗通常作为二线治疗，治疗在手术切除和标准化疗后进展后进行。EGFR的靶向干预包括TKIs（厄洛替尼、阿法替尼、达科米替尼、奥西替尼）、ADCs（地帕西单抗马福多丁）、单克隆抗体（GC1118）以及CAR T细胞疗法，这些药物可作为单药或与TMZ或贝伐珠单抗联合给药。

PART6

讨论

本系统综述综合了12项研究的证据，评估EGFR扩增和EGFRvIII表达对RGFR靶向治疗rGBM反应的预测价值。在纳入研究中，这些干预措施的疗效仍然有限。GC1118单药的中位数在抗VEGF中从5.7个月到dacomitinib的10.3个月不等，而中位PFS在erlotinib、afatinib、dacomitinib和depatux-m研究中最常见于1.7至3.0个月之间，少数患者实现了持久的疾病控制。尽管某些方案如erlotinib联合bevacizumab显示ORR高达57%，但所有报告研究的中位ORR仅为6.8%。这些效应通常为暂时性，未持续PFS或OS持续改善，凸显rGBM实现显著临床益处的挑战。值得注意的是，ORR和PFS6的改善与OS益处关联不一致，因此应被视为替代终点，非决定性终点。

虽然大多数研究仅显示有限且短暂的益处，但少数研究报告了在精心挑选的患者群体中更高的ORR。值得注意的是，D'Alessandris等人在14名患者中评估了贝伐单抗联合使用厄洛替尼，报告PFS为64%，ORR为57%，这些结果显著高于大多数其他研究报告。但是这可能反映了队列规模较小，中位数OS仅8个月且随访数据有限，表明即使在该分子富集队列中，也未能建立持久效益。相比之下，TMZ作为历史上最广泛使用的复发性GBM治疗方法之一，在二期临床试验中表现更为一致，累计PFS为27.8%，ORR为14%，6个月生存率为65.0%。同样，第三期EORTC 26101试验显示，洛莫司汀联合贝伐珠单抗的中位PFS为4.2个月，中位OS为9.1个月，而单用洛莫司汀为8.6个月。这些基准通常超过EGFR靶向单药治疗在纳入研究中达到的标准，表明即使在生物选定人群中，观察到的益处也可能无法持续。