肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而基因检测在肺癌精准治疗中的地位日益凸显。靶向药物、免疫疗法的兴起，让"一人一方、精准施策"成为可能——但前提是，必须先知道患者的肿瘤携带了何种基因突变。生物标志物检测是非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的核心组成部分，能够指导NMPA/FDA批准的和新兴的靶向治疗方案的选择。尽管已有完善的生物标志物检测指南和多种获批的靶向治疗药物，但仍有相当比例的晚期NSCLC患者未能从精准肿瘤学中获益，甚至不少患者化疗后出现疾病进展才想起基因检测[1,2]。

发表在《Journal of Thoracic Oncology》的一项大规模研究（Molecular Profiling across 80,000 Patients with Lung Cancer）通过对超过82,000例肺癌患者的全面基因组谱（CGP）数据进行回顾性分析，系统描绘了可靶向基因组改变在不同组织学亚型、人口统计学特征及肿瘤突变负荷（TMB）背景下的分布图谱，揭示了可靶向基因组改变的分布特征及其临床意义。该研究为NSCLC的普遍分子检测提供了强有力的证据支持[3]。

本研究采用回顾性观察分析方法，纳入2014-2022年间使用FoundationOne/Foundation CDx进行CGP的82,328例经组织学证实的NSCLC病例。所有病例均由 board-certified 解剖病理学家进行集中审查，以确定组织学类型和亚型。

PART1

关键研究结果

1. 可靶向基因组改变的总体发生率

在全部NSCLC病例中，35.1%携带至少1种可靶向的基因组改变。最常见的驱动事件包括KRAS G12C突变（11.57%）、EGFR经典突变（19缺失/L858R，合计9.47%）、ALK重排（2.53%）及METex14跳跃突变（2.34%）。

总体生物标志物阳性率（注：环形图采用互斥类别，总计100%，避免对具有多种改变的患者进行重复计数）

2. 不同组织学亚型中的生物标志物分布

可靶向改变的频率在不同组织学类型间差异显著。肺腺癌（LUAD）和腺鳞癌（ASC）的发生率最高，分别为45.8%和40.9%。值得注意的是，在肉瘤样癌这一罕见亚型中，METex14跳跃突变的频率高达9.95%，显著高于肺腺癌（2.43%）。

不同组织学类型的生物标志物阳性率（缩写：LUAD-肺腺癌；LUSC-肺鳞状细胞癌；ASC-腺鳞癌；LCC-大细胞癌；NOS-未明确分型）

值得注意的是，肉瘤样癌中METex14跳跃突变的频率最高（9.95%），显著高于肺腺癌中的2.43%。这一发现支持对这类罕见组织学类型进行特定生物标志物检测的必要性。此外，尽管鳞状细胞癌（LUSC）的总体可靶向改变率较低（6.5%），但其绝对患者数量不容忽视。在该亚型中，KRAS G12C（1.78%）、EGFR敏感突变（1.14%）及METex14跳跃突变（0.88%）是最常见的可靶向事件。

3. 肿瘤突变负荷（TMB）与组织学的关系

研究发现，TMB≥10 Mut/Mb与组织学类型显著相关。大细胞癌（LCC）的高TMB发生率最高（50.91%），其次是未明确分型（40.79%）、鳞状细胞癌（39.08%）和肉瘤样癌（36.30%），而肺腺癌（31.22%）和腺鳞癌（29.22%）相对较低。

组织学分型下的TMB

此外，具有可靶向基因组改变的患者通常表现为低TMB（80.88%），这一发现对于免疫治疗的选择具有重要指导意义，提示此类患者可能从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益有限。

4. 临床人口统计学特征与生物标志物的关联

研究发现生物标志物与年龄、性别及遗传背景存在显著相关性：

• 年龄相关性：BRAF/ERBB2突变、ALK/RET/ROS1重排及MET扩增均与年龄显著相关（p<0.005）；

• 性别相关性：EGFR可靶向突变与KRAS G12C在女性中更为常见；

• 遗传背景相关性：EGFR可靶向突变与东南亚及美洲遗传背景呈强相关，但其他基因组改变未观察到类似关联。

5. 鳞状细胞癌中的可靶向改变

尽管传统上认为可靶向改变较少的鳞状细胞癌（LUSC）中，仍存有6.5%可靶向改变发生率，考虑到其在全球范围内的高发病率，这一比例仍具有重要临床意义，与其他已确立的预测性生物标志物（如ROS1、RET和NTRK融合）相当，表明对这类患者进行生物标志物检测是可行且合理的。LUSC中最常见的可靶向改变（如下表）：

肺鳞状细胞癌（LUSC）中可靶向的致癌驱动标志物

PART2

总结

本研究是迄今为止最大规模的NSCLC生物标志物分布分析，涵盖了不同组织学类型、年龄、性别和遗传的患者。研究结果支持对所有NSCLC亚型进行全面的生物标志物检测的必要性，以确保患者能够公平获得靶向治疗。除了识别可靶向驱动因子外，肿瘤分子谱分析还可以发现具有新兴临床意义的其他基因组改变，如STK11和KEAP1突变，这些突变与化疗-免疫治疗联合方案的不同反应相关，对于推动精准肿瘤学的普及、优化治疗选择以及改善患者预后具有重要意义。

当前，尽管国内外权威指南均倡导对非小细胞肺癌患者实施全面性基因检测，但在临床实际应用中，仍有相当比例的患者未能完成规范化检测流程。造成这一现象的因素具有多重复杂性，比如组织标本采集量不足、基因检测费用负担较高、临床医师对检测指征的认知差异以及诊疗流程衔接机制不健全等。尤为重要的是，基因检测的遗漏可能导致患者丧失获得精准治疗的机会，进而影响预后；更为严峻的是，部分患者在经历多线化疗后仍未接受基因检测，即使后续发现存在可用的靶向治疗机会，亦可能因疾病进展而错失最佳治疗窗口期。

参考文献

[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-Small Cell Lung Cancer, 2026.

[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2026

[3] J Thorac Oncol. 2026 Mar 26:103695.

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