肺癌检出罕见 NRG1 融合：无国内获批药，治疗该如何破局？

在肿瘤精准治疗时代，EGFR、ALK 等常见靶点已实现药物可及且很多药物纳入医保，但仍有多数患者会面临无靶药可用的情况。更可惜的是明明有靶点检出却因国内暂未获批，陷入 “有靶点无药” 的治疗困境。今天我们从 NRG1 融合变异的罕见性、突变特征、药物现状，到患者实际治疗路径进行分析讨论。

PART1

NRG1 融合：实体瘤中的 “超级罕见靶点”

NRG1（神经调节蛋白 1）是 EGF 家族配体蛋白，正常情况下结合 HER3 受体，调控细胞增殖与分化；发生基因融合时，NRG1 的 EGF 样结构域会持续激活 HER2–HER3 异源二聚体，驱动肿瘤发生，且极少与 EGFR、ALK 等驱动突变共存[1]。

1.罕见度：整体突变率不足 0.5%

一项纳入2万余例实体瘤的大型研究显示，NRG1 融合阳性共 41例，总突变率 0.2% [1]。

▲图1.NRG1融合变异在常见实体瘤中的发生率

2.常见融合伴侣：CD74、SDC4 占主导

NRG1 融合由 “上游伴侣基因 + NRG1” 拼接而成，临床中功能性融合均会保留 NRG1 的 EGF 样结构域，这也是肿瘤持续增殖的关键[1]。

▲图2.NRG1融合示意图及融合伴侣分布

在肺癌人群里，CD74（29.3%）、SDC4是最主流的融合伴侣，其次还可见 SLC3A2、CRISPLD2、NPTN 等类；而在胰腺癌、胆管癌中，CDH1为主要融合伴侣；POMK、VMP1 等属于罕见融合伴侣。

3.检测难点：DNA 测序易漏检，RNA 测序可提高融合检出率

NRG1 融合多为基因间融合，断点常位于内含子区域，仅依靠传统 DNA-NGS 进行检测，容易出现漏检。目前最优方案为DNA+RNA-NGS 联合检测，RNA 测序可直接捕捉融合转录本，大大提高检测灵敏度。

PART2

NRG1 融合靶向药：国外已获批，国内空白

目前全球仅 1 款专门针对 NRG1 融合的靶向药获批，国内暂无 NMPA 批准上市的对应药物，可通过临床试验、海外购药或老药新用三类方式探索治疗模式。

1.全球唯一获批：泽妥珠单抗（Zenocutuzumab，Bizengri）

该药物于2024 年 12 月 4 日获得 FDA 加速批准上市，是首款专门针对 NRG1 融合的肺癌治疗药物。获批适应症截至目前包含三类：晚期 / 转移性NRG1 融合阳性非小细胞肺癌（既往接受过系统治疗）、晚期 / 转移性NRG1 融合阳性胰腺癌（既往接受过系统治疗），2026 年 5 月又新增胆管癌适应症。

泽妥珠单抗属于双特异性抗体，可同时结合 HER2 与 HER3，从源头阻断 NRG1 驱动的 HER2–HER3 异常信号通路。其疗效数据来自 eNRGy II 期临床试验：在肺癌患者中，客观缓解率（ORR）33%，中位缓解持续时间（DoR）7.4 个月；胰腺癌患者 ORR 40%，中位缓解持续时间跨度为 3.7–16.6 个月；胆管癌患者中ORR 36.8%，中位缓解持续时间跨度为2.8–12.9个月[2,3]。

2.老药新用：阿法替尼在 NRG1 融合中的真实世界活性

在泽妥珠单抗问世之前，二代 EGFR-TKI 阿法替尼（泛 HER 抑制剂）是临床应用最广泛的 “老药新用” 方案，药物通过抑制 HER2–HER3 下游 PI3K/AKT 通路，阻断异常肿瘤信号传导[4]。

1例罕见CRISPLD2-NRG1融合突变的晚期混合型NSCLC颅内转移的患者，接受阿法替尼治疗1个月后头部磁共振成像显示颅内病灶明显缩小，患者对阿法替尼治疗反应良好[5]。

阿法替尼的最佳疗效表现患者疾病稳定（联合局部治疗时持续时间最长达16个月），其中一名患者在27个月后仍持续保持PR状态[6]。

3.标准分期治疗

无论是否检出罕见驱动靶点，肿瘤分期始终是肺癌治疗的核心依据，NRG1 融合不会改变肿瘤标准分期治疗原则，依据指南及常规用药方案。

PART3

罕见靶点，不代表无希望

NRG1 融合属于肺癌领域的 “超级罕见靶点”，目前国内暂无获批的专属靶向药物。早期患者以手术实现临床根治为目标；晚期患者可根据自身情况，优先选择临床试验争取特效药物，无法入组可借鉴阿法替尼老药新用案例，或以标准化疗作为保底方案，多层次实现生存获益最大化。

参考文献

[1] Clin Cancer Res. 2019;25(16):4966-4972.

[2] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zenocutuzumab-zbco-non-small-cell-lung-cancer-and-pancreatic

[3] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-zenocutuzumab-zbco-advanced-unresectable-or-metastatic-cholangiocarcinoma

[4] Ann Oncol. 2020;31(12):1693-1703.

[5] Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2024 May 20;27(5):399-404.

[6] Oncologist. 2021;26(1):7-16.

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